犬の副腎皮質機能亢進症（クッシング症候群）とは？

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犬のクッシング症候群（副腎皮質機能亢進症）

目次

副腎皮質機能亢進症（クッシング症候群）とは？

副腎皮質機能亢進症（HAC）、一般にクッシング症候群として知られるこの病気は、体内でコルチゾールというステロイドホルモンが過剰に長期間産生されることによって引き起こされる内分泌疾患です。

コルチゾールは「ストレスホルモン」とも呼ばれ、体の様々な機能調節に不可欠ですが、過剰になると多くの問題を引き起こします。

正常なホルモン調節の仕組みとコルチゾールの産生

通常、コルチゾールの分泌は、脳の視床下部、下垂体、そして腎臓の上にある副腎（特にその外側の皮質部分）によって巧妙に調節されています（これを視床下部-下垂体-副腎皮質系:HPAA系と呼びます）。

  1. 視床下部がコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）を分泌。
  2. CRHが下垂体を刺激し、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）を分泌。
  3. ACTHが副腎皮質を刺激し、コレステロールを原料として様々な酵素（CYP11A1, 3β-HSD, CYP17, CYP21, CYP11B1など）の働きにより、コルチゾール（主に束状層で産生）、アルドステロン（主に球状層で産生）、副腎アンドロゲン（主に網状層で産生）などのステロイドホルモンが作られます。
  4. 血液中のコルチゾール濃度が上昇すると、視床下部と下垂体に作用してCRHとACTHの分泌を抑制します（ネガティブフィードバック）。これにより、コルチゾール濃度は適切に保たれます。

クッシング症候群では、この調節メカニズムのどこかに異常が生じます。

クッシング症候群の原因（病因）

犬のクッシング症候群（副腎皮質機能亢進症）は、体内でコルチゾールというホルモンが過剰に分泌され続ける状態です。その原因にはいくつかのタイプがあります。

① 下垂体依存性クッシング症候群（PDH）

発生頻度：約80〜85%

原因：脳の下垂体にできた小さな腫瘍（多くは良性）によって、ACTHが過剰に分泌されます。

結果：両方の副腎が過形成（大きくなり）、コルチゾールが過剰に分泌されます。

補足：腫瘍が大きくなると（マクロアデノーマ）、神経症状が出ることも。ネガティブフィードバックが効きにくくなるのが特徴です。

② 副腎依存性クッシング症候群（ADH）

発生頻度：約15〜20%

原因：副腎にできた腫瘍（良性または悪性）が、ACTHとは関係なくコルチゾールを過剰に分泌します。

結果：過剰なコルチゾールによりACTHは低下し、腫瘍のない側の副腎や正常部位は萎縮（小さくなる）します。

③ 医原性クッシング症候群

原因：プレドニゾロンなどのステロイド薬を長期間投与することにより、体内のコルチゾール様作用が過剰になる状態です。

ACTHが抑制され、副腎が委縮することがあります。

④ その他のまれな原因

  • 異所性ACTH症候群：下垂体以外（例：膵臓）にできた腫瘍がACTHを分泌。
  • 食物誘発性クッシング：食後に出るGIPが、副腎の異常な受容体を刺激しコルチゾールを増加。
  • コルチゾール非分泌性副腎腫瘍：性ホルモン前駆体など、別のステロイドホルモンを分泌。
  • ACTH非依存性副腎皮質過形成：ACTHとは無関係に副腎皮質が過形成を起こす（異所性受容体など）。

主な臨床症状

コルチゾールの過剰は全身に影響を及ぼし、以下のような多様な症状が現れます。多くはゆっくりと進行します。

  • 多飲多尿 (PU/PD): 水をたくさん飲み、おしっこをたくさんする。
  • 多食 (PP): 食欲が非常に旺盛になる。
  • 腹部膨満: お腹が垂れ下がったように膨らむ（太鼓腹）。脂肪の再分布、肝腫大、腹筋の萎縮などが原因。
  • パンティング: あえぎ呼吸、ハアハアと息をすることが多くなる。
  • 皮膚・被毛の変化:
    • 左右対称性の脱毛（痒みを伴わないことが多い）。
    • 皮膚が薄くなる、弱くなる、傷つきやすくなる。
    • 毛艶が悪くなる、毛の再生が遅い。
    • 皮膚石灰沈着症（カルシウムが皮膚に沈着し、硬くなる）。
    • 面皰（にきびのようなもの）、膿皮症（細菌感染）を起こしやすい。
  • 筋力低下・元気消失: 筋肉が萎縮し、疲れやすくなる、元気がない。
  • その他: 精巣萎縮（雄犬）、無発情（雌犬）、偽性ミオトニー（筋肉のこわばり）、靭帯断裂など。
  • 下垂体マクロアデノーマの場合は、神経症状（元気消失、食欲不振、旋回運動、嗜眠など）が見られることもあります。

臨床病理検査所見（血液検査・尿検査など）

特徴的な異常が見られることが多いですが、これらはクッシング症候群に特有ではありません。

  • 血液検査 (CBC):
    • ストレス白血球像（好中球増加、リンパ球減少、好酸球減少、単球増加）。
    • 血小板増加症。
  • 血液生化学検査:
    • アルカリフォスファターゼ (ALP) の著しい上昇（特に肝臓由来のステロイド誘導性アイソザイム: c-ALP）。
    • ALT (GPT) の軽度～中等度上昇。
    • 高コレステロール血症、高トリグリセリド血症。
    • 軽度の空腹時高血糖。
    • BUN（尿素窒素）の低下。
  • 尿検査:
    • 尿比重の低下（薄いおしっこ）。
    • タンパク尿。
    • 尿路感染症（UTI）を併発しやすい（しばしば無症状）。

診断

診断は、臨床症状、臨床病理検査所見、そして内分泌学的検査を総合的に評価して行います。

  • スクリーニング検査（クッシング症候群の存在を確認する検査）:
    • 低用量デキサメタゾン抑制試験 (LDDST): 最も感度が高い検査の一つ。健常犬ではデキサメタゾン投与によりコルチゾール分泌が抑制されるが、クッシング症候群の犬では抑制反応が不十分。
    • ACTH刺激試験: 合成ACTHを投与し、副腎皮質のコルチゾール分泌予備能を評価する。医原性クッシング症候群の診断には最も信頼性が高い。
    • 尿中コルチゾール/クレアチニン比 (UCCR): 自宅での採尿が可能で、ストレスの影響を受けにくいが、特異度が低く、異常値の場合は確定診断のための追加検査が必要。
  • 鑑別診断検査（PDHかADHか、原因を特定する検査）:
    • LDDSTのパターン: 4時間目の抑制パターンがPDHを示唆することがある。
    • 高用量デキサメタゾン抑制試験 (HDDST): LDDSTで抑制が見られない場合に、PDH（抑制されることが多い）とADH（抑制されないことが多い）の鑑別に用いられることがある。
    • 内因性ACTH濃度測定 (eACTH): PDHでは正常～高値、ADHでは低値～検出限界以下となる。サンプル取り扱いに注意が必要。
    • 画像診断:
      • 腹部超音波検査: 副腎の大きさ、形状、左右対称性を評価。PDHでは両側副腎腫大、ADHでは片側副腎腫大と対側萎縮が見られることが多い。腫瘍の血管浸潤なども評価可能。造影超音波検査（CEUS）も用いられることがある。
      • CT/MRI検査: 下垂体腫瘍（特にマクロアデノーマの評価）や副腎腫瘍のより詳細な評価、転移の有無の確認、手術計画などに有用。ダイナミック造影CTは下垂体腫瘍の識別に役立つ。
  • 診断アルゴリズム: 各検査結果を組み合わせて、段階的に診断を進めていきます。

治療

治療の主な目的は、コルチゾール値を正常化させ、臨床症状を改善し、生活の質（QOL）を向上させることです。治療法は原因によって異なります。

  • 下垂体依存性副腎皮質機能亢進症 (PDH) の治療:
    • 内科的治療:
      • トリロスタン: 3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（3β-HSD）という酵素を阻害し、コルチゾール産生を抑制する。現在、最も一般的に使用される薬剤。生涯にわたる投薬と定期的なモニタリング（臨床症状、ACTH刺激試験）が不可欠。副作用として、元気消失、食欲不振、嘔吐、下痢、稀に重篤な副腎皮質機能低下症（アジソン病様症状）や副腎壊死など。
      • ミトタン (o,p’-DDD): 副腎皮質の束状層と網状層を選択的に破壊する薬剤。導入期と維持期があり、慎重なモニタリングが必要。副作用はトリロスタンと同様に、コルチゾール低下に関連するものが多い。
      • その他（下垂体標的薬）: カベルゴリン（ドーパミン作動薬）やパシレオチド（ソマトスタチンアナログ）などが研究されているが、犬での効果は限定的。
    • 外科的治療:
      • 下垂体摘出術: 専門施設で実施可能な根治的治療法。術後のホルモン補充が必要。
    • 放射線治療:
      • 下垂体マクロアデノーマによる神経症状の緩和や腫瘍の増殖抑制を目的として、従来の放射線治療や定位放射線治療（SRT/SRS）が行われることがある。
  • 副腎腫瘍 (ADH) の治療:
    • 外科的治療:
      • 副腎摘出術: 転移や広範囲な浸潤がなければ、第一選択となる根治的治療法。腹腔鏡下手術も行われるようになってきている。周術期合併症のリスクもある。
    • 内科的治療:
      • 手術が困難な場合に、トリロスタンやミトタンが症状緩和のために使用されることがあるが、腫瘍自体を治療するものではない。
  • 医原性クッシング症候群の治療:
    • 原因となっているステロイド薬の漸減と中止。必要に応じて、生理的量の糖質コルチコイド補充療法を行いながら、HPAA系の回復を待つ。モニタリングアルゴリズム（FIGURE 293-12）参照。

治療のモニタリング

特に内科的治療（トリロスタン、ミトタン）では、定期的なモニタリングが非常に重要です。

  • 臨床症状の変化（飲水量、食欲、元気など）の注意深い観察。
  • ACTH刺激試験によるコルチゾール値の評価（トリロスタンの場合は投薬後4～6時間後が一般的）。
  • 電解質などの血液検査。
  • 投薬前のコルチゾール値（プレピルコルチゾール）も参考にされることがあるが、ACTH刺激試験に代わるものではない。

予後

  • PDH: トリロスタンやミトタンによる内科的治療での生存期間中央値は、多くの場合2～2.5年程度と報告されているが、個体差が大きい。下垂体マクロアデノーマや重篤な合併症がない場合は、QOLを維持しながら比較的長期間生存することも可能。
  • ADH:
    • 良性腫瘍（腺腫）で外科的に完全切除できた場合の予後は良好。
    • 悪性腫瘍（癌）の場合、転移の有無や完全切除の可否によって予後が大きく左右される。浸潤性や転移性の場合は不良。
    • 内科的治療のみの場合の予後は、外科的治療と比較して一般的に短い。
  • 治療の目的は、QOLの改善であり、必ずしも大幅な延命を保証するものではありません。

合併症と併発疾患

クッシング症候群は、以下のような様々な病気を引き起こしたり、悪化させたりする可能性があります。

  • 全身性高血圧: 脳、腎臓、眼などに障害を引き起こす可能性。
  • 糖尿病: インスリン抵抗性を引き起こし、糖尿病のコントロールを困難にする。
  • 胆嚢粘液嚢腫: 胆嚢破裂のリスクを高める。
  • 尿石症: 特にシュウ酸カルシウム結石。
  • 肺血栓塞栓症: 血液が固まりやすくなり（過凝固状態）、肺の血管が詰まる致死的な合併症。
  • その他、尿路感染症、膵炎、皮膚感染症など。

飼い主様への重要なポイント

  • クッシング症候群は、コルチゾールの過剰によって起こる病気です。
  • 主な原因は、下垂体の小さな腫瘍か、副腎の腫瘍です。
  • 多飲多尿、多食、お腹の膨らみ、脱毛などが典型的な症状です。
  • 診断には、血液検査、尿検査、ホルモン検査、画像検査などが行われます。
  • 治療法は原因によって異なり、内科治療（薬物療法）や外科手術があります。
  • 内科治療の場合は、生涯にわたる投薬と定期的なモニタリングが必要です。
  • 治療の目的は、症状を改善し、愛犬の生活の質を良くすることです。

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